附件：體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則（2024年第1號）.doc

體外診斷試劑主要原材料研究
注冊審查指導(dǎo)原則

體外診斷試劑主要原材料是試劑的主要組成部分，是體外診斷試劑質(zhì)量水平的重要決定因素，影響著體外診斷試劑靈敏度、特異性、精密度、穩(wěn)定性等各項性能?？茖W(xué)合理地開展產(chǎn)品的主要原材料研究，確定原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的關(guān)鍵過程。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對體外診斷試劑主要原材料進(jìn)行充分的研究，并整理形成注冊申報資料，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對體外診斷試劑主要原材料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

體外診斷試劑的構(gòu)成中包括多種生物學(xué)和物理化學(xué)原材料，類型豐富，性能多樣，各種原材料共同決定了體外診斷試劑的質(zhì)量。其中部分原材料對于試劑性能至關(guān)重要，是反應(yīng)體系的主要構(gòu)成部分，具有生物活性或物理化學(xué)特性，生產(chǎn)工藝要求較高，需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制，這些原材料被稱為體外診斷試劑的主要原材料，主要包括以下內(nèi)容：

（一）核心反應(yīng)體系原材料

1.與被測物直接反應(yīng)的生物活性材料

與被測物直接結(jié)合的抗原、抗體。

引物，探針，dNTP，DNA聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶等直接參與核酸檢測反應(yīng)的酶。

生化檢測中與被測物反應(yīng)的底物、酶和輔酶等。

血型檢測用抗體、紅細(xì)胞，凝血檢測用血漿、激活劑等。

2.免疫競爭法原理試劑的被測物類似物

嗎啡-BSA結(jié)合物、甲基安非他明抗原，乙型肝炎病毒核心抗體等。

3.校準(zhǔn)品中的陽性材料

校準(zhǔn)品中含有的被測物材料，質(zhì)譜產(chǎn)品中的標(biāo)準(zhǔn)品等。

4.其他

刺激用病原體抗原，創(chuàng)新型原材料等。

（二）反應(yīng)體系中其他生物活性材料

1.與一抗試劑結(jié)合的二抗

免疫組化類產(chǎn)品的抗小鼠/兔IgG抗體等。

2.檢測信號產(chǎn)生所需的酶

免疫檢測類產(chǎn)品的辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶等。

3.針對性去除干擾相關(guān)的生物活性材料

抗紅細(xì)胞抗體、人抗鼠抗體（HAMA）阻斷劑、IgG抗體阻斷劑、抗生物素抗體、UDG酶，RNase抑制劑等。

背景信號封閉劑，例如封閉非特異擴(kuò)增的野生型引物，人Cot-1 DNA。

4.起連接作用的生物活性材料

生物素和鏈霉親和素，熒光素和抗熒光素抗體等。

5.其他

蛋白酶K等。

（三）固相載體

1.免疫檢測用硝酸纖維素膜、磁微粒、微孔板等。

2.血型檢測用凝膠、玻璃珠

3.微流控載體

微流控芯片等。

（四）信號物質(zhì)

1.顯色、比濁物質(zhì)

膠體金、乳膠等。

2.發(fā)光物質(zhì)

熒光素/熒光微球/熒光染料、吖啶酯、三聯(lián)吡啶釕等。

3.凝集法檢測試劑用紅細(xì)胞（非血型檢測用）、明膠粒子

（五）質(zhì)控品和內(nèi)標(biāo)中的生物活性材料

1.含有特異性核酸片段的材料

含靶核酸片段、內(nèi)標(biāo)片段的基因組DNA、細(xì)胞、菌株、病毒、假病毒、質(zhì)粒等。

內(nèi)標(biāo)引物、探針。

2.含有抗原、抗體被測物的材料

天然/重組抗原、抗體，陽性樣本、動物血清、菌株、病毒等。

3.含有生化檢測被測物的材料

陽性血清、重組酶等。

4.免疫層析質(zhì)控線材料

膠體金法產(chǎn)品的質(zhì)控抗體等。

5.其他

陽性對照用刺激物，例如：植物血凝素。

備注1：如果原材料以包含核心反應(yīng)體系原材料的連接物、混合物等形式存在，則按照核心反應(yīng)體系原材料的要求提交適用的資料。

備注2：上述具體主要原材料僅為舉例，并非窮舉。體外診斷試劑的被測物和方法學(xué)較多，對于本文未涵蓋的原材料，請參照上述內(nèi)容進(jìn)行類型劃分。

《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中要求第三類體外診斷試劑注冊申報時需要提交主要原材料的研究資料，管理類別為第二類的產(chǎn)品注冊申報時無需提交主要原材料研究資料，由申請人保存，技術(shù)審評需要時提交。本指導(dǎo)原則主要針對第三類體外診斷試劑進(jìn)行闡述。

本指導(dǎo)原則主要描述體外診斷試劑主要原材料的通用要求，如申報產(chǎn)品已有針對性的具體指導(dǎo)原則，應(yīng)同時參照相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則進(jìn)行。

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑，產(chǎn)品分類編碼為6840。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品注冊和變更注冊的主要原材料研究，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》等相關(guān)法規(guī)的要求。

二、注冊審查要點

（一）主要原材料的選擇與來源

在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的初期，需要根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計需求及性能指標(biāo)要求，結(jié)合原材料基本信息、參數(shù)指標(biāo)及供應(yīng)來源等因素綜合分析并驗證，確定最適的原材料來源。

提交核心反應(yīng)體系原材料的選擇過程，包括理論分析和試驗驗證。理論分析是指從理論層面分析，為了實現(xiàn)產(chǎn)品的靈敏度、特異性、包容性等性能，需要采用哪些抗原檢測病原體抗體，要針對哪個靶基因設(shè)計引物探針等，可對多個原材料進(jìn)行對比分析。試驗驗證一般是根據(jù)設(shè)計要求，對選擇的多個原材料進(jìn)行篩選試驗，進(jìn)行原材料的最終選定。對于客觀上僅有單一來源的原材料，或者參考采用申請人已上市前代產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的部分原材料的情況，可免于進(jìn)行篩選試驗，直接對原材料進(jìn)行驗證。

試驗驗證建議盡量全面，包括原材料指標(biāo)的驗證（例如：濃度、純度、效價等）和功能性驗證（例如：靈敏度、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、穩(wěn)定性等），具體驗證內(nèi)容和方案由申請人根據(jù)產(chǎn)品適用性進(jìn)行確定。對于可能存在批間差異的原材料，建議采用多批原材料進(jìn)行驗證，以篩選出批間一致性較好的原材料。在原材料選擇階段，建議針對影響試劑性能的原材料指標(biāo)進(jìn)行全面的試驗驗證。如果涉及不具備的儀器或操作方法，可以委托其他單位完成。對于功能性驗證，需要采用多個具有代表性的真實樣本進(jìn)行試驗，在此基礎(chǔ)上，對于部分罕見樣本，可采用培養(yǎng)物、細(xì)胞系等模擬樣本。

對于除核心反應(yīng)體系原材料之外的其他主要原材料，可免于提交選擇過程，直接提交選擇后的驗證資料。

明確最終選定原材料的名稱、來源（申請人自制/外購及生產(chǎn)商名稱）和基本信息（例如：生物學(xué)來源，單克隆/多克隆，單克隆抗體克隆號/多克隆抗體免疫刺激原，天然抗原/重組抗原及表達(dá)載體，擴(kuò)增基因座位/位點名稱,片段大小，序列信息，制備及鑒定方法、過程等）。如果源于外購，還需要提交原材料生產(chǎn)商出具的質(zhì)量分析證書（COA）。針對引物、探針等自行設(shè)計，并委托其他生產(chǎn)商合成的原材料，需提供自行設(shè)計的相關(guān)資料和生產(chǎn)商出具的COA。

如果上述內(nèi)容涉及原材料生產(chǎn)商的技術(shù)保密資料，鼓勵申請人協(xié)助原材料生產(chǎn)商按要求進(jìn)行主文檔登記。

（二）主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

在主要原材料的選擇、驗證基礎(chǔ)上，明確原材料的主要指標(biāo)，并考慮試驗方法的可行性，進(jìn)一步形成主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，作為原材料到貨后驗收的依據(jù)。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時建議遵循以下幾點：

1.主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括客觀評價指標(biāo)和相應(yīng)的試驗方法。

2.核心反應(yīng)體系原材料的客觀評價指標(biāo)應(yīng)至少包括原材料本身的主要指標(biāo)和功能性指標(biāo)。

3.不同種類的主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異較大，難以統(tǒng)一表述。需要申請人根據(jù)原材料及產(chǎn)品的特性，制定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，抗體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價及功能性實驗等；核酸檢測用酶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括酶活性（如DNA聚合或逆轉(zhuǎn)錄活性，內(nèi)切或外切酶活性），擴(kuò)增中的熱穩(wěn)定性要求（如94℃保溫1小時后仍保持50%活性），相關(guān)的功能單位指標(biāo)等；人源或其他生物源性原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括濃度和生物安全性指標(biāo)。

提供申請人按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對原材料進(jìn)行入廠檢驗（外購）/放行檢驗（自制）的報告。

（三）企業(yè)參考品

體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一般會建立一套內(nèi)部參考品，用于產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)及原材料與產(chǎn)品的質(zhì)量控制。根據(jù)產(chǎn)品的具體情況及評價需求設(shè)計企業(yè)參考品，可包括陽性參考品/準(zhǔn)確性參考品、陰性參考品/特異性參考品、檢出限參考品、重復(fù)性參考品、線性參考品等。在申報資料中提交企業(yè)參考品的研究資料，包括原料來源、組成、制備、陰陽性和/或量值確定等。

如果申請人未建立企業(yè)參考品，而是根據(jù)質(zhì)量管理體系采用其他方式進(jìn)行產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)及原材料、產(chǎn)品的質(zhì)量控制，需要詳細(xì)說明，并確保合理性。

（四）產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的內(nèi)容

根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》的規(guī)定，第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料。

對于核心反應(yīng)體系原材料，需明確名稱、來源（申請人自制/外購及生產(chǎn)商名稱）、基本信息（生物學(xué)來源，單克隆/多克隆，單克隆抗體克隆號，天然抗原/重組抗原及表達(dá)載體，擴(kuò)增基因名稱,片段大小等）和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對于除核心反應(yīng)體系原材料之外的其他主要原材料，需明確名稱、基本信息和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對于具有較高公共健康風(fēng)險的產(chǎn)品，建議載明主要原材料的更多信息，具體請參考相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

如果產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)、檢驗方法中涉及采用企業(yè)參考品進(jìn)行試驗，則需將企業(yè)參考品的設(shè)置情況（組成、樣本類型、陰陽性、濃度要求等）在技術(shù)要求附錄主要原材料中簡述。

三、參考文獻(xiàn)

[1] 國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號[Z].

[3] GB/T 29791.1-2013，體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第1部分：術(shù)語、定義和通用要求[S].