臨床試驗期間，經(jīng)常會遇到小伙伴詢問，反復(fù)發(fā)生的不良事件是記錄一條AE，還是按照中間有恢復(fù)或好轉(zhuǎn)分開記錄AE。這里不得不提的是SAE的反復(fù)發(fā)生，從申辦方的角度肯定是不想分開記錄SAE的。不管是反復(fù)發(fā)生的AE，還是反復(fù)發(fā)生的SAE，筆者認為都應(yīng)該從以下幾個方面考慮。

1.不良事件的特點

有些不良事件是陣發(fā)性的，有些不良事件是持續(xù)性的，有些不良事件是間歇性的。

1.1.陣發(fā)性：指的是不良事件呈現(xiàn)為周期性發(fā)作，即受試者的癥狀或體征在一段時間內(nèi)突然出現(xiàn)，然后可能消失或減輕，之后又再次出現(xiàn)。這種特點的不良事件通常與某些藥物的藥理作用或劑量有關(guān)，可能需要調(diào)整用藥方案或進行其他干預(yù)措施 。如：每周期給藥后出現(xiàn)的陣發(fā)性咳嗽。

1.2.持續(xù)性：指的是不良事件從發(fā)生開始持續(xù)存在，沒有明顯的間歇期。這種類型的不良事件可能需要持續(xù)的醫(yī)療關(guān)注和治療，以減輕癥狀或防止進一步惡化 。如：藥物性肝損傷持續(xù)時間較長，短期內(nèi)很難完全恢復(fù)。

1.3.間歇性：指的是不良事件在一段時間內(nèi)出現(xiàn)，然后消失或減輕，但與陣發(fā)性不同的是，間歇性不良事件的發(fā)作周期可能不規(guī)律，且發(fā)作的頻率和持續(xù)時間可能有所不同。這可能需要對受試者進行密切監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)和處理不良事件。如：惡心嘔吐、間歇性發(fā)熱。

2.不良事件出現(xiàn)的給藥周期和給藥時間

2.1.對于每天給藥，基本每天都會出現(xiàn)的同一不良事件，如：##滴眼液每天給藥，一天兩次，每次給藥后均會出現(xiàn)眼刺痛感，但中間某一天或連續(xù)某幾天未出現(xiàn)眼刺痛感，筆者認為僅記錄一條AE，不良事件特點備注“間歇性”。

2.2.對于每周期給藥一次，中間存在清洗期，每周期給藥后再次出現(xiàn)的同一不良事件，筆者認為需要分開記錄AE。

2.3.對于當天給藥后短期內(nèi)迅速出現(xiàn)的發(fā)熱，如果第二天發(fā)熱持續(xù)存在，盡管當天AE隨訪一次，體溫恢復(fù)正常或異常無臨床意義也不能認為本次AE結(jié)束，筆者認為僅記錄一條AE，不良事件特點備注“間歇性”。

2.4.對于給藥后出現(xiàn)的實驗室檢查指標異常CS且記錄了AE，中間某天AE隨訪，研究者判定該指標為NCS，AE結(jié)束；緊跟的后續(xù)訪視該指標再次CS，研究者即記錄一條新的AE，此時MM需要確認前一個AE是否真的結(jié)束了，是否該指標臨床意義判定有誤（同一受試者，同一指標，前后的臨床意義判定標準是否一致），應(yīng)該判CS，那么后一個AE與前一個AE需要合并記錄一條AE。

3.前后不良事件出現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性

筆者查詢了相關(guān)資料，《廣東共識藥物安全性評價》中也有相關(guān)介紹。

對于一段時間內(nèi)反復(fù)發(fā)生的不良事件，應(yīng)在原始記錄中進行記錄，并根據(jù)方案判斷是否需要作為新的事件填寫病例報告表。

如果前后是有關(guān)聯(lián)的（屬于之前不良事件的進展或者復(fù)發(fā)），建議作為同一不良事件在病歷中進行記錄，并結(jié)合之前的記錄對嚴重程度進行說明（如藥物導(dǎo)致的手足皮膚反應(yīng)，可持續(xù)存在，但時輕時重）。

如果前后并無關(guān)聯(lián)的（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染），則分別作為單獨的不良事件在病歷中記錄，并且盡可能在原始記錄中提示受試者近期內(nèi)曾出現(xiàn)過相似不良事件，以便申辦者在處理報告時判斷是否需要對報告進行合并。

盡管介紹了這么多，想必各位在實際工作中還是會遇到各種疑問，筆者建議應(yīng)該基于不良事件的特點、不良事件出現(xiàn)的給藥周期和給藥時間、前后不良事件出現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性、對研究藥物機制的了解程度等因素綜合評估反復(fù)發(fā)生的不良事件是否需要合并記錄AE。

作者：豫見臨床