同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)路徑
常見(jiàn)問(wèn)題淺析

朱達(dá) 譚武輝 李炳松 李浩浩 張程

內(nèi)容提要：通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)是《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中的三種臨床評(píng)價(jià)路徑之一，該評(píng)價(jià)路徑要求繁瑣內(nèi)容較多，很多申請(qǐng)人在采用此評(píng)價(jià)路徑時(shí)出現(xiàn)不少問(wèn)題，文章對(duì)這些常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行淺要分析。

關(guān) 鍵 詞：臨床評(píng)價(jià) 常見(jiàn)問(wèn)題

《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》)明確了三種臨床評(píng)價(jià)路徑，即豁免目錄內(nèi)的臨床試驗(yàn)豁免，同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)。因臨床試驗(yàn)時(shí)間久，投資大，很多產(chǎn)品不在免臨床目錄內(nèi)的申請(qǐng)人都傾向于選擇同品種器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，但在選擇這一臨床評(píng)價(jià)路徑時(shí)出現(xiàn)諸多問(wèn)題，現(xiàn)筆者結(jié)合自身多次注冊(cè)實(shí)操經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)此臨床評(píng)價(jià)路徑中的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行淺析。

1.無(wú)法判定臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中的產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品是否屬于同一器械

指導(dǎo)原則中要求提供同品種醫(yī)療器械的臨床使用數(shù)據(jù)，因商業(yè)保密問(wèn)題申請(qǐng)人一般很難獲取同品種器械的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，大多數(shù)申請(qǐng)人所提供的臨床使用數(shù)據(jù)都是對(duì)比產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)。但經(jīng)常出現(xiàn)文獻(xiàn)中所提及的器械和所比對(duì)的器械的名稱(chēng)和規(guī)格型號(hào)不同，甚至文獻(xiàn)中只提及使用器械的名稱(chēng)并無(wú)生產(chǎn)廠家和規(guī)格型號(hào)信息，根本無(wú)法判斷臨床文獻(xiàn)中所使用的產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品是否為同一器械，也很難據(jù)此評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。因此，申請(qǐng)人在使用同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)仔細(xì)核對(duì)臨床文獻(xiàn)中的產(chǎn)品信息。確認(rèn)文獻(xiàn)中的產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品一致才可采納該文獻(xiàn)，若無(wú)法判定文獻(xiàn)中的產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品是否相同，則該文獻(xiàn)參考價(jià)值存疑，可聯(lián)系作者確認(rèn)具體產(chǎn)品信息或不將該文獻(xiàn)納入臨床評(píng)價(jià)范圍。

2.同品種器械判定依據(jù)不足

許多申請(qǐng)人在做同品種評(píng)價(jià)時(shí)，簡(jiǎn)單地將對(duì)比產(chǎn)品注冊(cè)證載明的組成結(jié)構(gòu)和適用范圍等信息與申報(bào)產(chǎn)品對(duì)比后，即判定為同品種器械。缺乏對(duì)產(chǎn)品作用原理和使用方式等重要內(nèi)容的評(píng)價(jià)，導(dǎo)致同品種器械的判定依據(jù)不充分，例如同為熱療類(lèi)康復(fù)器械，雖注冊(cè)證載明的適用范圍和組成結(jié)構(gòu)相似，但是采用紅外發(fā)熱和采用石蠟熱熔物發(fā)熱的原理不同，其安全風(fēng)險(xiǎn)差異較大，因而不能簡(jiǎn)單的以注冊(cè)證載明信息作為判定同品種器械的全部依據(jù)，應(yīng)提供更多與產(chǎn)品作用原理、使用方式等其他重要信息進(jìn)行對(duì)比分析，申請(qǐng)人一般應(yīng)提交對(duì)比產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)作為判定同品種器械的支持性資料，證實(shí)申報(bào)產(chǎn)品在作用原理和使用方式上的等同性。

3.所選擇的同品種對(duì)比器械臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不足

指導(dǎo)原則中要求提供同品種的器械的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)或使用數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)申報(bào)產(chǎn)品的安全性有效性。很多申請(qǐng)人在經(jīng)過(guò)對(duì)比后證實(shí)申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品確為同品種醫(yī)療器械，但所選擇的對(duì)比產(chǎn)品缺乏相應(yīng)的臨床文獻(xiàn)，導(dǎo)致臨床評(píng)價(jià)止步。一般情況下，申請(qǐng)人應(yīng)選擇有足夠的臨床使用數(shù)據(jù)文獻(xiàn)的器械作為對(duì)比的同品種器械，而不應(yīng)以與產(chǎn)品的相似程度高低作為選定同品種器械的依據(jù)。若對(duì)比產(chǎn)品若無(wú)足夠的公開(kāi)臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)則臨床使用數(shù)據(jù)匱乏，整個(gè)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)根本無(wú)法繼續(xù)。

4.未對(duì)同品種器械的差異性進(jìn)行評(píng)價(jià)

申請(qǐng)人在選定同品種對(duì)比器械時(shí)，若非完全逆向開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，申報(bào)產(chǎn)品和同品種器械都存在一定程度的差異性。但在臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中不少申請(qǐng)人只評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的等同性，忽略或選擇性回避兩者之間存在的差異性，導(dǎo)致在審評(píng)發(fā)補(bǔ)時(shí)要求補(bǔ)充對(duì)差異性的評(píng)價(jià)資料。一般情況下，申請(qǐng)人在進(jìn)行同品種對(duì)比時(shí)，應(yīng)全面深入的分析對(duì)比產(chǎn)品，既要對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與所選定的同品種醫(yī)療器械的等同性，也要對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與所選定的同品種器械的差異性，并對(duì)存在的差異進(jìn)行客觀且完整的分析。若差異性對(duì)安全性和有效性不造成不利影響，應(yīng)詳述理由并提供客觀性證據(jù)或評(píng)價(jià)報(bào)告。若差異性對(duì)安全性和有效性可能會(huì)造成不利影響，應(yīng)對(duì)差異點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，分析對(duì)安全性和有效性影響的嚴(yán)重度和發(fā)生概率，制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。若差異性較大應(yīng)評(píng)估是否需更換對(duì)比產(chǎn)品和選擇多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)，或者重新選擇評(píng)價(jià)路徑。

5.提供的同品種器械臨床數(shù)據(jù)權(quán)威性不足

同品種醫(yī)療器械使用數(shù)據(jù)大多都是臨床文獻(xiàn)，很多申請(qǐng)人認(rèn)為只要是公開(kāi)發(fā)表的產(chǎn)品相關(guān)的臨床文獻(xiàn)即可，未考慮該文獻(xiàn)的來(lái)源的權(quán)威性，導(dǎo)致提供的臨床文獻(xiàn)采信度不高或沒(méi)有參考價(jià)值。一般來(lái)說(shuō)應(yīng)選擇省級(jí)以上核心期刊發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)于來(lái)自于院校期刊、報(bào)紙雜志、碩士論文或博士論文的文獻(xiàn)，其權(quán)威性存疑不能作為高水準(zhǔn)的臨床使用數(shù)據(jù)。建議采納在行業(yè)內(nèi)影響力較大的綜合性醫(yī)學(xué)雜志如《中華醫(yī)學(xué)雜志》，或其他全國(guó)性的專(zhuān)業(yè)醫(yī)學(xué)雜志如眼科的《眼科新進(jìn)展》、物理治療的《中國(guó)物理治療》等核心期刊來(lái)源的文獻(xiàn)，以增加臨床文獻(xiàn)的采信度，便于審評(píng)人員對(duì)產(chǎn)品的安全有效性做出更加客觀的判斷。

6.未對(duì)檢索的臨床文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床文獻(xiàn)質(zhì)量不高

根據(jù)指導(dǎo)原則的要求，申請(qǐng)人在收集匯總同品種醫(yī)療器械臨床文獻(xiàn)后，應(yīng)對(duì)所收集的文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在實(shí)際情況中很多申請(qǐng)人只提交了同品種器械臨床文獻(xiàn)，并未對(duì)臨床文獻(xiàn)的質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)，導(dǎo)致很多申請(qǐng)人提交的文獻(xiàn)質(zhì)量不高、證據(jù)強(qiáng)度不足而不符合要求。對(duì)于收集到的臨床文獻(xiàn)，應(yīng)采用《臨床證據(jù)水平分級(jí)和推薦級(jí)別評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[2]對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，依據(jù)臨床文獻(xiàn)中的試驗(yàn)研究是否有對(duì)照組，是否采用盲法，受試者是否隨機(jī)分配，隨訪(fǎng)是否完整，是否選擇性報(bào)告，是否發(fā)生其他偏倚等情況，評(píng)價(jià)臨床文獻(xiàn)的質(zhì)量和推薦等級(jí)，一般對(duì)于質(zhì)量等級(jí)在B以上的文獻(xiàn)才可采用，質(zhì)量等級(jí)在C或以下的應(yīng)排除，而對(duì)于綜述性文獻(xiàn)、前景展望分析類(lèi)對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性沒(méi)有太大佐證意義，均應(yīng)排除，不能作為臨床文獻(xiàn)證據(jù)收錄。

7.未設(shè)計(jì)文獻(xiàn)檢索方案，檢索結(jié)果不可重復(fù)和再現(xiàn)

申請(qǐng)人所提供的臨床文獻(xiàn)，應(yīng)該是通過(guò)統(tǒng)一的檢索方法而非選擇性檢索的結(jié)果。很多申請(qǐng)人未制訂和提交檢索方案或選擇性的提供文獻(xiàn)，導(dǎo)致文獻(xiàn)檢索結(jié)果不可重復(fù)，或根據(jù)所提供的檢索方案無(wú)法檢索到其所提交的臨床文獻(xiàn)，這將影響企業(yè)誠(chéng)信度。一般情況下申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)文獻(xiàn)檢索方案，例如統(tǒng)一的“器械名+適應(yīng)癥、器械名+臨床效果觀察”等的檢索詞組合進(jìn)行檢索，確保檢索結(jié)果的相關(guān)性。同時(shí)，在檢索文獻(xiàn)時(shí)不應(yīng)只檢索產(chǎn)品有效性文獻(xiàn)，還應(yīng)檢索產(chǎn)品的不良事件文獻(xiàn)，以確保臨床數(shù)據(jù)的客觀性以及安全風(fēng)險(xiǎn)得到識(shí)別。對(duì)于檢索到的不良事件的文獻(xiàn)應(yīng)納入不良事件臨床數(shù)據(jù)集當(dāng)中，并對(duì)其進(jìn)行分析，確保申報(bào)產(chǎn)品已對(duì)其中的不良事件制定了預(yù)防糾正措施。

8.小結(jié)

《指導(dǎo)原則》中明確提出可通過(guò)同品種器械臨床使用數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性，但這并非降低了臨床評(píng)價(jià)的要求，反而是提高通過(guò)同品種器械使用數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的門(mén)檻，對(duì)同品種器械的判定和臨床文獻(xiàn)的質(zhì)量都有更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況來(lái)選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑，而不是為減少投入盲目選擇同品種器械數(shù)據(jù)這一評(píng)價(jià)路徑。而在選擇同品種器械數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)路徑時(shí)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行全面深入的受益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，確保臨床評(píng)價(jià)深入全面和客觀，切實(shí)可證實(shí)申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性，保障臨床用械安全。