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　　根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定，申請第二類、第三類體外診斷試劑注冊，應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗。從2014年開始，國家局曾發(fā)布了三批免于進行臨床試驗醫(yī)療器械的目錄，但為了配合新修訂的《醫(yī)療器械分類目錄》，國家局組織對已發(fā)布的三批免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）目錄進行了修訂和匯總，根據(jù)2018年第94號公告，現(xiàn)行有效的只有《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄（修訂）》和《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄（修訂）》，之前發(fā)布的相關(guān)免臨床目錄已經(jīng)廢止。本文重點講述需進行體外診斷試劑臨床試驗的體外診斷試劑IVD臨床試驗流程。

　　IVD臨床試驗流程

　　一、起草臨床試驗方案

　　在國家藥監(jiān)局于2014年9月11日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》及2018年11月22日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中均對臨床試驗方案的內(nèi)容、基本格式、試驗方法、樣本量等作了詳細要求，以最新的征求意見稿為例，IVD臨床試驗方案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包含：

　　1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關(guān)信息、申辦者相關(guān)信息等）；
　　2. 臨床試驗的背景資料；
　　3. 臨床試驗?zāi)康模?br /> 　　4. 臨床試驗設(shè)計（包括臨床試驗方法、臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的確定或?qū)Ρ仍噭┑倪x擇、確認方法的選擇（如有）、臨床試驗機構(gòu)選擇、受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估算、樣本量分配、臨床評價指標(biāo)、統(tǒng)計學(xué)分析方法等）；
　　5. 臨床試驗管理：包括臨床試驗流程、偏倚的控制、臨床試驗前培訓(xùn)、臨床試驗質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對不良事件和產(chǎn)品缺陷報告的規(guī)定等；
　　6. 對臨床試驗方案修訂的規(guī)定；
　　7. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本（如有）；
　　8. 其他需要說明的內(nèi)容。

　　方案設(shè)計的難點之一在于確定樣本量，這關(guān)系到入組樣本的控制、試驗時間安排、費用的預(yù)算等等重要事項。確定樣本量的原則就是結(jié)合產(chǎn)品的具體情況，滿足統(tǒng)計學(xué)要求。通常采用統(tǒng)計學(xué)公式進行樣本量估算，一般以臨床性能得到充分評價為目標(biāo)。

　　二、篩選臨床試驗機構(gòu)

　　首先應(yīng)考慮臨床試驗機構(gòu)的資質(zhì)，目前醫(yī)療器械臨床試驗需要在“醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案管理信息系統(tǒng)”已備案的機構(gòu)中選擇。但是由于系統(tǒng)啟用的時間不長，某些企業(yè)既往合作的機構(gòu)可能還未備案，以目前980余家醫(yī)療機構(gòu)來說已經(jīng)能夠基本滿足一般的體外診斷產(chǎn)品的臨床試驗需求了。另一個問題是機構(gòu)已經(jīng)備案，但相關(guān)科室或主要研究者（PI）尚未備案，雖然法規(guī)沒有明確規(guī)定必須備案，但為了避免日后核查出現(xiàn)問題，建議與醫(yī)療機構(gòu)辦公室溝通，在系統(tǒng)中增加科室與研究者信息，根據(jù)同行反饋，一般一周內(nèi)即可完成。

目前已有988家醫(yī)療機構(gòu)取得開展IVD臨床試驗的資質(zhì)

　　其次在篩選臨床試驗機構(gòu)時，一定要結(jié)合產(chǎn)品實際，充分了解產(chǎn)品目標(biāo)檢測物在該醫(yī)療機構(gòu)的檢驗情況，避免需要長時間收集陽性樣本的情況出現(xiàn)。同時還應(yīng)考慮地域、人群分布等因素是否對試驗有影響。在進行多中心試驗時，一般選擇綜合實力較強的機構(gòu)作為牽頭單位。

　　三、確定合作意向，提交立項申請

　　初步選定機構(gòu)之后，即可聯(lián)系主要研究者溝通合作意向。體外診斷試劑的主要研究者通常為各個醫(yī)院的檢驗科主任，其聯(lián)系方式在醫(yī)院官網(wǎng)即可查詢。除了基本的電話、郵件溝通以外，還應(yīng)該預(yù)約時間，攜帶詳細的產(chǎn)品資料（如產(chǎn)品說明書、研究者手冊、臨床試驗方案等）上門拜訪，若條件允許，還可攜帶產(chǎn)品的樣品。

　　溝通時一定要充分了解科室的試驗條件是否能滿足要求，人員專業(yè)、技術(shù)水平是否具備，本醫(yī)院的試驗管理流程如何。其實還有重要的一點就是試驗人員的積極性，這一點常在試驗初期被忽略，而在開展試驗時才發(fā)現(xiàn)試驗人員配合度不高，卻已經(jīng)難以挽回，導(dǎo)至臨床試驗被動延遲。

　　與主要研究者確定合作意向之后，下一步則是向機構(gòu)辦公室提交立項申請，一般會給申辦方一份送審文件清單，以浙江省三甲醫(yī)院為例（下文同），資料齊全的情況下，兩周內(nèi)會通過立項審批。

　　四、倫理審批

　　取得機構(gòu)辦公室的立項審批書后，應(yīng)立即向倫理辦公室倫理申請。因為一般來說每個醫(yī)院的倫理會都是每月或每兩個月召開一次，有時候晚一天申請可能就是晚一兩個月才能上會。對于體外診斷試劑來說，使用的樣本幾乎全是檢驗科的剩余樣本，因此可以申請免知情同意。但也有同行反饋，目前廣東省的醫(yī)院已經(jīng)全面要求簽訂知情同意書了。

　　五、簽訂臨床試驗協(xié)議

　　在申請倫理的時候可以同步申請協(xié)議的審簽，協(xié)議磋商與簽訂一般需要一個月左右。協(xié)議中要寫明試驗名稱、試驗起止時間、例數(shù)、費用、付款方式等信息，通常機構(gòu)辦會提供院方的模板。

　　取得倫理批件與臨床試驗協(xié)議之后要注意到省級藥監(jiān)部門平臺上進行臨床試驗的備案。

　　六、物資到位

　　臨床試驗物資包括文件、試劑/儀器、資金等。文件即研究者文件夾，研究者手冊、臨床試驗方案、記錄試驗的表格等都應(yīng)包含在內(nèi)。體外診斷試劑通常有儲存溫度的要求，因此在運輸過程中可以使用實時溫度計，保證產(chǎn)品被順利接收。與相關(guān)部門和人員交接時應(yīng)填寫相關(guān)記錄，保存在研究者文件夾中備查。

　　七、項目啟動會與人員培訓(xùn)

　　物資到位后。提前與主要研究者和各位試驗參與人員以及機構(gòu)辦預(yù)約時間，由申辦方人員或主要研究者主持會議，介紹試驗方案、研究者手冊、試驗產(chǎn)品相關(guān)信息等，同時還要明確研究分工，規(guī)定各自的職責(zé)。由于此時基本不會出現(xiàn)試驗參與人員缺席的情況，可以一并進行臨床試驗的培訓(xùn)。應(yīng)詳細介紹試驗的操作規(guī)程，試驗數(shù)據(jù)的記錄與報告，病例報告表的填寫規(guī)范，不良事件的處理等。需要注意的是，任何在試驗過程中新增加的研究人員都必須通過培訓(xùn)并保存相關(guān)的培訓(xùn)記錄。

　　八、預(yù)實驗

　　培訓(xùn)是從理論上讓試驗人員熟悉產(chǎn)品的過程，預(yù)實驗則是從實際操作讓試驗人員熟悉產(chǎn)品的過程，預(yù)實驗的實驗結(jié)果不納入試驗統(tǒng)計結(jié)果中。對于醫(yī)院常規(guī)開展的項目，尤其是一些全自動儀器檢測的項目不一定需要開展預(yù)實驗。但是一些需要人工判讀結(jié)果的項目，如早孕試紙、術(shù)前四項（紙層析法）等，則有預(yù)實驗的必要，使試驗人員熟悉試驗結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)。

　　九、臨床試驗

　　（1）樣本入組：試驗中的樣本需嚴格按照產(chǎn)品說明書的要求入組，比如要求為血清樣本，若在系統(tǒng)中選擇時不注意就可能會納入血漿樣本，直到看到樣本實物才發(fā)現(xiàn)錯誤，又要重新篩選，編盲等工作。再比如某項目要求使用保存時間在3天內(nèi)的樣本，但該項目在醫(yī)院中每周只開展一次，此時就不能將全部剩余樣本都入選，而應(yīng)該根據(jù)采集時間篩選。

　　（2）樣本溯源：樣本的溯源對于臨床試驗的重要性不言而喻。試驗還要求入組樣本的唯一性，同一受試者不同時間采集的樣本顯然不能作為多例樣本入組。目前的醫(yī)療系統(tǒng)普遍要求實名掛號，因此會給每個人分配不同病案號，而采血管上的條碼號只能證明該樣本的唯一性，因此應(yīng)詳細記錄患者病案號與樣本條碼號，才能分辨該樣本是否符合溯源上的唯一。

　　（3）數(shù)據(jù)記錄：每一次試驗都應(yīng)詳細記錄結(jié)果數(shù)據(jù)，盡量避免書寫錯誤，在修改錯誤時還應(yīng)保持原錯誤處清晰可見，并在正確書寫旁注明錯誤原因，修改者姓名和日期。

　　十、試驗結(jié)題

　　試驗完成后，還應(yīng)將剩余試劑退回申辦方或委托研究者按規(guī)定銷毀。主要研究者向機構(gòu)辦和倫理辦發(fā)起結(jié)題申請，申辦方協(xié)助研究者完善資料并按流程歸檔，一般需要十個工作日左右。

　　十一、報告簽章

　　報告的格式在相關(guān)法規(guī)中都有，此處不再列出。雖然要求臨床試驗報告的統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人要有相關(guān)資質(zhì)，但實際情況一般是臨床試驗的數(shù)據(jù)由企業(yè)人員先行分析和撰寫報告，再由PI和其他負責(zé)人審核。

　　在醫(yī)療機構(gòu)的倫理辦公室和機構(gòu)辦公室確認結(jié)題資料無誤后會將臨床試驗報告簽章給申辦方。

　　至此，該項目的臨床試驗順利完成。以上十一個環(huán)節(jié)是需臨床的IVD產(chǎn)品必須經(jīng)歷的流程，具體每個環(huán)節(jié)怎么做怎么搞還需要自己親身體會，本文只寫了各環(huán)節(jié)的重點和容易出錯的點，僅供參考。

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