臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)過(guò)程中，人們總是盡可能的考慮到各種可能影響試驗(yàn)的因素，并制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，建立質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系，盡量避免及減少在試驗(yàn)中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生；但在試驗(yàn)的執(zhí)行過(guò)程中，偏離試驗(yàn)方案的情況往往不可避免。不同的國(guó)家或申辦者對(duì)于偏離方案的記錄與報(bào)告要求不盡相同。本文綜合臨床試驗(yàn)的有關(guān)國(guó)內(nèi)外指南與法規(guī)，以及國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)偏離方案的定義、舉例分析、及記錄與報(bào)告的管理規(guī)范做詳述論述。

1.偏離方案

1、定義

藥物臨床試驗(yàn)必須遵循GCP原則、依從倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案；任何有意或無(wú)意偏離或違反GCP原則和試驗(yàn)方案的行為叫做偏離方案（protocoldeviation，PD）或違背方案（protocolviolation，PV）。

ICHGCP對(duì)于偏離方案的規(guī)定［2］是：研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依從由申辦者同意、管理當(dāng)局（如有要求）批準(zhǔn)，并已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案。研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)在試驗(yàn)方案或類似的合同（如在美國(guó)，研究者要求簽署FDA1572表）上簽字以確認(rèn)對(duì)方案的依從。如沒(méi)有和申辦者達(dá)成一致并事先得到倫理委員會(huì)的審查和書(shū)面同意，研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對(duì)受試者的傷害，或只是涉及事務(wù)上的或管理方面的變化（如監(jiān)查員變更，電話號(hào)碼的變更）。研究者/研究機(jī)構(gòu)或申辦者方面有不依從方案/SOP/現(xiàn)行法規(guī)的行為時(shí)，申辦者應(yīng)立即采取措施以保證對(duì)方案的依從。

ICH和美國(guó)FDA對(duì)偏離方案和違背方案沒(méi)有作明確的區(qū)分，兩者作為同義詞使用；也有觀點(diǎn)認(rèn)為兩者的差別在于嚴(yán)重程度不同，如NIH有一套區(qū)分的標(biāo)準(zhǔn)［1］，但沒(méi)有得公認(rèn)，故本文概之以偏離方案（PD）。

2、分類

PD按發(fā)生的責(zé)任主體可分為：研究者/研究機(jī)構(gòu)不依從的PD，受試者不依從導(dǎo)致的PD，申辦者方面不依從的PD；按嚴(yán)重程度可分為：輕微PD（minorprotocoldeviations）和重要PD（majorprotocoldeviations）。

重要PD具有如下的一個(gè)或多個(gè)屬性：影響受試者安全與權(quán)益；影響受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)的意愿；影響數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性。輕微PD一般沒(méi)有上述3個(gè)屬性。重要PD還可以進(jìn)一步分類以采取相應(yīng)的行動(dòng)，如需要在試驗(yàn)實(shí)施的早期加以檢查和糾正的PD，需要在發(fā)生后立即向倫理委員會(huì)報(bào)告的PD等。

重要PD一般需要在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告，而輕微的PD可以不在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告。

3、與科研不端行為鑒別

科研不端行為（scientificmisconduct）是指在臨床研究中故意偽造、篡改或刪除研究數(shù)據(jù)或記錄。偏離方案與科研不端行為的相同點(diǎn)在于兩者都有可能損害研究的科學(xué)有效性，區(qū)別在于科研不端行為不僅僅背離了方案，還違背了科學(xué)準(zhǔn)則和職業(yè)道德。偏離方案可能是研究人員的問(wèn)題，也可能是申辦者或受試者等其他方面的因素所致，而科研不端行為的責(zé)任主體是實(shí)施不端行為本人。大多數(shù)情況下偏離方案是可諒解的，但科研不端行為是絕不可接受的。

2.偏離方案的危害

GCP的基本原則是臨床試驗(yàn)必須保證過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保障受試者的權(quán)益和安全。偏離方案有可能違背GCP的基本原則。

偏離方案的情況千差萬(wàn)別，因此產(chǎn)生的后果不一；有的偶然發(fā)生的偏離方案僅影響了個(gè)別非主要觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)，不足以影響研究的分析結(jié)果與結(jié)論；有的偏離方案情況雖然程度嚴(yán)重，但僅發(fā)生一、兩次，及時(shí)避免重復(fù)發(fā)生后，危害性也是可控的；如果一項(xiàng)研究發(fā)生過(guò)多的偏離方案，或同一偏離方案情況反復(fù)發(fā)生，特別是發(fā)生嚴(yán)重的PD，就極有可能違背醫(yī)學(xué)研究倫理道德或破壞研究的科學(xué)性和研究結(jié)論的可信度與可性。

3.偏離方案情況舉例

3.1、重要PD

3.1.1受試者不符合任一條納入標(biāo)準(zhǔn)，或符合任一條排除標(biāo)準(zhǔn)但被納入試驗(yàn)。

3.1.2受試者在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生了符合中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的情況，但沒(méi)有退出試驗(yàn)。應(yīng)提前中止試驗(yàn)的情況如：化驗(yàn)指標(biāo)變得顯著異常，患者撤銷了知情同意，患者懷孕，患者發(fā)生了終點(diǎn)事件或患者不符合進(jìn)入下一階段研究的標(biāo)準(zhǔn)等。

3.1.3未能按照方案要求進(jìn)行安全性指標(biāo)、主要療效指標(biāo)或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)的檢查，從而對(duì)研究的科學(xué)性產(chǎn)生影響。包括：①在方案規(guī)定的時(shí)間窗外做上述的檢查，導(dǎo)致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)變得不適宜進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，構(gòu)成重要PD。②不符合方案對(duì)檢查操作的具體要求，如方案測(cè)量血壓是在休息10min后右臂測(cè)量，患者沒(méi)有休息到10min或左臂測(cè)量。③沒(méi)做安全性指標(biāo)的檢查，使患者面臨安全風(fēng)險(xiǎn)，如在服用有潛在心臟風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風(fēng)險(xiǎn)的研究藥物的試驗(yàn)中，沒(méi)有監(jiān)測(cè)肝功能等。

如果因?yàn)樘崆爸兄乖囼?yàn)（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗(yàn)），中止后的檢查未做不構(gòu)成PD。

3.1.4受試者接受了不正確的治療或劑量，達(dá)到了影響受試者安全或統(tǒng)計(jì)分析的程度。包括：①明顯的不依從研究藥物劑量要求，包括方案規(guī)定的劑量水平和服藥時(shí)間和/或漏服研究藥物。方案中應(yīng)清楚的規(guī)定劑量不依從達(dá)到何種程度時(shí)需要中止患者參加試驗(yàn)，如少服了X%的方案規(guī)定劑量。②與暫停藥物有關(guān)的PD，如方案規(guī)定符合某些標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要暫停用藥，患者符合了暫停用藥標(biāo)準(zhǔn)卻在繼續(xù)服藥。③服錯(cuò)藥物，如隨機(jī)化或配藥環(huán)節(jié)出錯(cuò)，患者得到錯(cuò)誤的（研究或?qū)φ眨┲委?。④超劑量用藥：方案或研究者手?cè)中應(yīng)有超劑量的定義。是否構(gòu)成重要PD，取決于超劑量的情況是否影響了受試者的安全或統(tǒng)計(jì)分析。

由于不良事件而中止研究藥物不構(gòu)成PD；按照方案規(guī)定，因?yàn)椴涣际录鴷和Ｑ芯坑盟帲S后又重新開(kāi)始服藥的，也不構(gòu)成PD；但是如果方案規(guī)定要暫停用藥的情況下，患者仍在繼續(xù)用藥，和/或暫停用藥后，方案規(guī)定的重新開(kāi)始服藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)到時(shí)就讓患者又開(kāi)始用藥，就構(gòu)成了PD。

3.1.5受試者服用了方案規(guī)定的“禁止的合并用藥”，包括：①方案應(yīng)清楚而具體地規(guī)定所有不允許使用的藥物/治療，以及服用了“禁止的合并用藥”應(yīng)采取的措施（如在中止研究的標(biāo)準(zhǔn)中說(shuō)明）。②方案應(yīng)清楚地規(guī)定多少量的“禁止的合并用藥”是允許/可接受的。

3.1.6在方案實(shí)施中，發(fā)生任何嚴(yán)重違反GCP的原則。主要類別有：①獲取知情同意的過(guò)程不適當(dāng)，如由非授權(quán)的研究人員取得知情同意，知情同意版本更新后沒(méi)有再次獲得患者的知情同意或再次獲得知情同意的時(shí)間嚴(yán)重滯后，知情同意書(shū)填寫(xiě)/簽署不規(guī)范（如簽名/日期不全，對(duì)提問(wèn)回答的勾選不是由受試者本人完成的，簽署不真實(shí)的日期等），有證據(jù)表明獲得的同意不符合完全告知，充分理解，自主選擇的原則。②試驗(yàn)藥物管理不當(dāng)，如藥物的運(yùn)輸、接收、分發(fā)、使用/計(jì)數(shù)沒(méi)有記錄；過(guò)期藥物仍發(fā)給患者服用；把研究藥物給非合格的受試者服用；不具備相應(yīng)資格的人員開(kāi)試驗(yàn)藥處方給受試者；研究藥物存儲(chǔ)不安全或條件不符合方案規(guī)定；研究藥物標(biāo)簽不合格等。③檢驗(yàn)標(biāo)本處理不當(dāng)，如每一標(biāo)本應(yīng)有惟一的標(biāo)識(shí)以標(biāo)記到受試者和檢測(cè)時(shí)點(diǎn)，并有標(biāo)本采集、運(yùn)輸、檢測(cè)、報(bào)告和數(shù)據(jù)傳輸?shù)臉?biāo)準(zhǔn)流程，這其中的任一環(huán)節(jié)出錯(cuò)，使檢查結(jié)果關(guān)聯(lián)到錯(cuò)誤的受試者或時(shí)點(diǎn)時(shí)構(gòu)成重要PD。④主要研究者（principleinvestigator，PI）不履行其職責(zé)，如PI在申辦者授權(quán)開(kāi)始試驗(yàn)前納入受試者；PI在方案修正后，未及時(shí)執(zhí)行新的方案；PI對(duì)研究人員的監(jiān)管不力，如使用不合格的研究人員或培訓(xùn)不充分等。⑤不遵循嚴(yán)重不良事件報(bào)告的規(guī)定，如不良事件達(dá)到嚴(yán)重的等級(jí)卻未按嚴(yán)重不良事件報(bào)告；沒(méi)有在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)向有關(guān)方面報(bào)告；研究者經(jīng)常不對(duì)嚴(yán)重不良事件與研究藥物的因果關(guān)系做出判斷。

3.2、輕微PD

3.2.1訪視/觀察/檢查在時(shí)間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對(duì)主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)的有效性。

3.2.2方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點(diǎn)或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)缺失而導(dǎo)致數(shù)據(jù)的指缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標(biāo)結(jié)果。如方案中規(guī)定收集的指標(biāo)沒(méi)有設(shè)計(jì)在病例報(bào)告表中，某研究機(jī)構(gòu)不具備某實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢查條件等。

3.2.3觀察/評(píng)價(jià)不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗(yàn)中，忘記測(cè)量血壓。

4.偏離方案原因分析

1、方案設(shè)計(jì)方面

①納入/排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的不合理或不切實(shí)際。
　?、诮?jīng)常發(fā)生受試者錯(cuò)過(guò)訪視窗或遺漏方案要求的檢查，需要檢查方案設(shè)計(jì)是否存在問(wèn)題，如方案設(shè)計(jì)過(guò)于復(fù)雜導(dǎo)致執(zhí)行困難。

2、研究者/研究機(jī)構(gòu)方面

①未能很好得理解研究方案。
　?、谥橥鈺r(shí)未能向受試者解釋清楚方案的要求或?qū)κ茉囌叩囊缽男灶A(yù)判不足。
　?、垩芯繖C(jī)構(gòu)可能不具備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，如某項(xiàng)檢查需要到另一醫(yī)療機(jī)構(gòu)去做，給受試者增添困難；

3、申辦者方面

申辦者方面的原因造成的偏離方案往往是重大的、系統(tǒng)錯(cuò)誤，如關(guān)鍵療效指標(biāo)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不符合方案要求，如研究藥物供應(yīng)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，致受試者的藥物供應(yīng)中斷等。

5.偏離方案的記錄與報(bào)告

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中沒(méi)有任何的偏離方案的情況是很少見(jiàn)的。既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離方案后的記錄與報(bào)告就至關(guān)重要。

ICHGCP對(duì)于偏離方案的記錄與報(bào)告的要求［2］是：

①在“研究者”一章中（p4.5），研究者或研究者委派的人，應(yīng)記錄和解釋發(fā)生的任何偏離方案的情況。研究者為了立即消除對(duì)受試者的傷害，可能在沒(méi)有事先得到倫理委員會(huì)同意前有偏離方案的行為。研究者應(yīng)盡早地將已發(fā)生的偏離方案的行為，其原因和修正方案的提議（如適用）報(bào)告給如下方面：報(bào)倫理委員會(huì)審查，取得同意；報(bào)申辦者同意；報(bào)政府藥品監(jiān)管部門（如有要求）。

②在“申辦者”一章中（p5.20），如果通過(guò)監(jiān)查和/或稽查發(fā)現(xiàn)研究者/研究機(jī)構(gòu)有重大的和/或持續(xù)的不依從行為，申辦者應(yīng)中止研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗(yàn)，并向政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

有些國(guó)家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門要求向其定期報(bào)告偏離方案的情況，有些沒(méi)有明確的規(guī)定，但大多數(shù)國(guó)家都認(rèn)同ICH規(guī)定的在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告偏離方案的情況。ICHE3《臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》中規(guī)定：

①應(yīng)列出所有與納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、方案實(shí)施、患者管理或評(píng)價(jià)有關(guān)的重要的方案偏離。

②在總結(jié)報(bào)告中，方案偏離應(yīng)適當(dāng)?shù)匕粗行暮皖愋蜌w納，如：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)但進(jìn)入試驗(yàn)，符合退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)但未退出，接受了錯(cuò)誤的治療或劑量，合并用藥中有禁止服用的藥物。

③應(yīng)在總結(jié)報(bào)告附件16.2.2中列出有偏離方案情況的受試者，如為多中心研究，應(yīng)按中心分類。

ICHE9《臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則》中規(guī)定：對(duì)于重要的偏離方案情況，最好要明確發(fā)生的時(shí)間，原因及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。嚴(yán)重偏離方案情況，缺失值及其他問(wèn)題的發(fā)生頻率和類型應(yīng)在研究總結(jié)報(bào)告中描述，并說(shuō)明對(duì)研究結(jié)果潛在的影響.

根據(jù)我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說(shuō)明［3］。向倫理委員會(huì)報(bào)告PD，一般為定期報(bào)告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重偏離方案時(shí)才要求立即報(bào)告。此外，不同倫理委員會(huì)的要求會(huì)有所差別，如有的倫理委員會(huì)要求報(bào)告本機(jī)構(gòu)發(fā)生的所有偏離方案的情況，也有許多倫理委員會(huì)僅要求報(bào)告影響受試者的健康和權(quán)益或影響研究的科學(xué)有效性的偏離方案情況。

綜上所述，PD的報(bào)告有3個(gè)層次：①研究者向申辦者報(bào)告。②研究者/申辦者向倫理委員會(huì)報(bào)告。③向政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告：申辦者在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告；申辦者將重大/持續(xù)PD發(fā)生后中止了研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗(yàn)的情況上報(bào)；研究者上報(bào)嚴(yán)重PD（如當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)有要求）．

從上述的法規(guī)看，第一和第三層次報(bào)告的發(fā)起人和報(bào)告內(nèi)容與形式是明確的，但向倫理委員會(huì)報(bào)告的描述不十分清楚?？梢岳斫鉃檠芯空呦蛏贽k者報(bào)告PD的同時(shí)復(fù)制一份報(bào)告給倫理委員會(huì)，也可以是申辦者（或通過(guò)研究者）定期將收集到的PD呈報(bào)倫理委員會(huì)。筆者認(rèn)為后一種方式更可取，因?yàn)楹笪闹刑岬缴贽k者必須有一套PD管理機(jī)制，申辦者收集PD的途徑更全面、確認(rèn)PD有詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，因而可呈現(xiàn)給倫理委員會(huì)本機(jī)構(gòu)發(fā)生PD的全貌。所有關(guān)于PD的報(bào)告，報(bào)告的發(fā)起人都應(yīng)保存相應(yīng)的記錄。

為保證偏離方案的記錄和報(bào)告按上述要求執(zhí)行，并使每一偏離方案發(fā)生后有處理或改進(jìn)措施，彌補(bǔ)所犯的錯(cuò)誤或避免類似的偏離方案行為反復(fù)出現(xiàn)，需要對(duì)偏離方案進(jìn)行全面的管理。

6.申辦者對(duì)偏離方案的管理

及早地發(fā)現(xiàn)偏離方案的情況并采取措施有利于臨床試驗(yàn)的順利開(kāi)展。但在實(shí)際工中，不同的研究者對(duì)于具體的情況是否屬于偏離方案存在理解上有偏差，或研究者可能對(duì)于偏離方案的行為沒(méi)有察覺(jué)或未能及時(shí)報(bào)告。有的國(guó)家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門需要在研究過(guò)程中報(bào)告偏離方案的情況；ICH要求在統(tǒng)計(jì)分析與臨床總結(jié)報(bào)告中都需要報(bào)告和解釋偏離方案的情況。因此，需要申辦者有一整套發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)、報(bào)告、處理和預(yù)防的偏離方案措施。

申辦者對(duì)偏離方案的管理的基本措施和最佳措施有：

6.1、基本措施

6.1.1設(shè)計(jì)方案時(shí)用清晰的語(yǔ)言描述，考慮到可能的偏離方案情況，以最少化偏離方案發(fā)生的方式去設(shè)計(jì)方案，并使可能發(fā)生的偏離方案情況能夠被簡(jiǎn)單、清楚地發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)。

6.1.2研究開(kāi)始前或早期在方案或?qū)ｉT的文件中列出試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的PD清單和管理計(jì)劃，規(guī)定如下屬性：

①PD的類別：如納入/排除標(biāo)準(zhǔn)類，研究藥物類，訪視窗類，中止治療類等。
　　②嚴(yán)重程度：如需要或不需要在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告。
　　③PD日期：PD發(fā)生的日期，目的有二，一是有些PD發(fā)生后，該P(yáng)D日期之后的所有數(shù)據(jù)將被排除在統(tǒng)計(jì)分析之外；二是用于監(jiān)查/質(zhì)量控制，生成某時(shí)間段內(nèi)發(fā)生PD的報(bào)告。
　　④PD描述：用文字描述偏離方案的具體情況，這些文字描述最后會(huì)出現(xiàn)在臨床總結(jié)報(bào)告的PD一覽表中。
　　⑤檢出方法：如監(jiān)查員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查時(shí)手工檢出，計(jì)算機(jī)程序自動(dòng)檢出，醫(yī)學(xué)專門人員審查數(shù)據(jù)清單或研究者PD報(bào)告時(shí)檢出/確認(rèn)。
　　⑥在統(tǒng)計(jì)分析中的處理方法：如該患者排除在安全分析集外，該患者排除在符合方案集外，該數(shù)據(jù)訪視點(diǎn)之后的觀察數(shù)據(jù)不進(jìn)入數(shù)據(jù)分析，進(jìn)入所有的分析集但需說(shuō)明相關(guān)的偏離方案情況等。

各種偏離方案的情況將被如何處理也可以在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中說(shuō)明。

6.1.3給研究者提供偏離方案報(bào)告表格，用于研究者或監(jiān)查員現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)PD后向申辦者報(bào)告。表中除偏離方案情況陳述外，要對(duì)偏離行為做出解釋，并有針對(duì)偏離方案采取的措施，主要研究者簽字確認(rèn)內(nèi)容，以便于按申辦者的要求報(bào)告偏離方案信息；有完成表格的指導(dǎo)或培訓(xùn)。

6.1.4在試驗(yàn)項(xiàng)目的研究者會(huì)議和監(jiān)查員培訓(xùn)上，對(duì)方案的實(shí)施細(xì)節(jié)及偏離方案的報(bào)告和監(jiān)查進(jìn)行重點(diǎn)培訓(xùn)。

6.1.5為研究者定期提供向倫理委員會(huì)報(bào)告的PD匯總表，經(jīng)過(guò)申辦者確認(rèn)的統(tǒng)一的PD匯總表更全面而準(zhǔn)確。

6.1.6如因研究者/研究機(jī)構(gòu)的重大或持續(xù)不依從方案而中止其參與試驗(yàn)時(shí)，要向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

6.1.7臨床總結(jié)報(bào)告中應(yīng)列表說(shuō)明各類型偏離方案的發(fā)生頻率及其對(duì)研究結(jié)果的影響。

6.2、最佳措施

6.2.1有專門的PD數(shù)據(jù)庫(kù)，定期生成標(biāo)準(zhǔn)PD匯總表，PD可按試驗(yàn)中心、受試者歸類排序，也可按PD的類別或嚴(yán)重程度歸類排序。

6.2.2有專門的偏離方案控制小組，定期審閱PD匯總表，以發(fā)現(xiàn)潛在的趨勢(shì)和系統(tǒng)錯(cuò)誤；落實(shí)已發(fā)生PD的整改情況，如需要立即修正方案或研究計(jì)劃，應(yīng)及時(shí)暫停試驗(yàn)項(xiàng)目，待方案修正，再培訓(xùn)完成后方可繼續(xù)試驗(yàn)。

7.研究者/研究機(jī)構(gòu)對(duì)偏離方案的管理

7.1、基本措施

7.1.1研究者應(yīng)當(dāng)依從倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案。

7.1.2研究者一旦認(rèn)識(shí)到發(fā)生了偏離方案，應(yīng)立即用申辦者提供的PD報(bào)告表格記錄和解釋發(fā)生的情況，主要研究者審核并確認(rèn)后，遞交監(jiān)查員/申辦者。

7.1.3主要研究者向倫理委員會(huì)提交的偏離方案匯總報(bào)告應(yīng)經(jīng)過(guò)申辦者確認(rèn)，報(bào)告的內(nèi)容和時(shí)間按照倫理委員會(huì)的具體要求。

7.2、最佳措施

7.2.1在試驗(yàn)開(kāi)始前的立項(xiàng)評(píng)估階段，仔細(xì)閱讀試驗(yàn)方案，與申辦者充分討論方案在本機(jī)構(gòu)的可執(zhí)行性。

7.2.2研究者在知情同意時(shí)應(yīng)向受試者解釋依從方案的重要性。

7.2.3研究機(jī)構(gòu)收到“違背方案報(bào)告”后，應(yīng)分析問(wèn)題產(chǎn)生的原因，對(duì)因本機(jī)構(gòu)研究人員疏忽大意或?qū)Ψ桨咐斫獠蛔阍斐傻?，?yīng)監(jiān)督研究者改進(jìn)，避免類似情況再次發(fā)生；如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，機(jī)構(gòu)可以決定中止研究者參加臨床試驗(yàn)；對(duì)因機(jī)構(gòu)的研究條件不足造成的，及時(shí)完善條件；機(jī)構(gòu)定期對(duì)所有的PD進(jìn)行分類匯總，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題趨勢(shì)，采取相應(yīng)的措施改進(jìn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)質(zhì)量管理。

8.小結(jié)

必須承認(rèn)，偏離方案在臨床試驗(yàn)中是難以避免的。這就意味著政府藥品監(jiān)管部門和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案的執(zhí)行存在不同程度的偏差。申辦者和研究者應(yīng)牢記很多時(shí)候偏離方案很可能導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)的失敗。如果同一偏離方案的行為反復(fù)出現(xiàn)，是對(duì)GCP的漠視，并可能潛在影響受試者的安全和權(quán)益，還可能破壞研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和研究的重現(xiàn)性。同一偏離方案的情況經(jīng)常、反復(fù)地出現(xiàn)是不可接受的。