01、引言

據(jù)統(tǒng)計，在美國每個被批準上市的新藥，平均研發(fā)成本高達20億美元，平均研發(fā)周期超過10年。

而且新藥研發(fā)的成功率?常低，有很多藥品從概念到成功上市，成功率只有5%，可謂是「百?挑?」。每個成功上市的新藥背后，都凝聚著眾多專家，投資?和企業(yè)的心血。為了保證市場的健康成長，同時?勵創(chuàng)新和研發(fā)，美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）制定了?系列非常完善的監(jiān)管手段。

在美國，?個普通的新化合物從最初的發(fā)現(xiàn)到申請上市，大約需要經(jīng)過15年的時間，其中 FDA 用于審評的時間大約為6到10個月。美國的聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案 FDCA（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）規(guī)定了新藥審評的過程，此法案有關(guān)新藥審評最重要的條款相當簡單明了。

FDCA 規(guī)定，任何?于診斷、治愈、緩解、預(yù)防人、其它動物疾病的物品，以及用于影響?、或其它動物身體的結(jié)構(gòu)、或功能的物品（?品除外）為藥品。

FDCA 還規(guī)定，任何新藥在上市之前?定要表明它是安全、有效并且經(jīng)過審批的。

02、新藥申請條件

符合以下任何情況均可以向 FDA 提出 NDA 申請：

1、新分子實體（NME）；
　　2、新化學實體（NCE）；
　　3、原批準藥品相同化學成分的新鹽基、新酯基；
　　4、原批準藥品的新配方組成；
　　5、原批準藥品的新適應(yīng)癥（包括處方藥轉(zhuǎn)非處方藥使用）；
　　6、新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格（單位含量）；
　　7、兩種以上原批準藥品的新組合。

03、新藥注冊途徑

505（b）指的是 FDCA 第5章第505分章，即505法案。

505法案包括NDA的3種申請：

1、505b1：申報者進?所有藥學研究（Completely new）
　　2、505b2：同樣也是申報者進?所有藥學研究，但不同的是部分信息不實由申報者??完成（by），或者這些研究不是為了申報者?完成的（for）；以及申報者沒有引?的權(quán)利（Hybrid new, Some studyyoucan bridge）
　　3、505j：欲申報制劑在 API，劑型，給藥途徑，標簽，質(zhì)量，檢驗，適應(yīng)癥上都和已有品種?樣。（Generic, ANDA）

505j 是 ANDA 的注冊申請途徑，申請流程與 NDA 有所不同，我們今后會詳細單獨描述，本?主要總結(jié)整理NDA 的注冊申請程序。

（圖：新藥注冊途徑）

04、新藥申請程序

美國每年上市許多新藥，雖品種不同，F(xiàn)DA 對它們的評審要求也各不相同，但評審框架是?致的，大致可為以下幾個步驟：

（圖：新藥申請程序）

1. 臨床前研究

新藥安全、有效性的研究最終將在?體上進?，但在FDA允許試驗藥物試?于人體之前，必須證明該藥的研究對?體是安全的。如果新藥申請者不能從現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)、本國及他國的使?等數(shù)據(jù)證明該藥是安全的，那么就必須要進行臨床前研究。

在這階段，F(xiàn)DA?般規(guī)定（最低限度）新藥申請者必須：

① 完成該藥的藥理研究；
　?、?在?少?種動物身上進行急毒試驗；
　?、?按照該藥預(yù)想的用途進行為期二個星期至三個月的短期研究。

需要指出的是，一旦臨床前研究結(jié)束，動物試驗并沒有結(jié)束隨之完成，許多時間更長、更專項的研究如慢性、抗癌試驗將在整個新藥申請過程中進行動。

臨床前研究用來評估：

① 藥品的藥理學現(xiàn)象和作用機理（MOA）
　　② 藥物毒性特征和毒性靶器官
　?、?藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）

2、提出新藥臨床試驗申請（IND）

當申請者認為藥品已具有足夠的數(shù)據(jù)證明該藥品是安全時，需要向 FDA 提交新藥臨床研究申請（IND）。IND 的申請相當于新藥申請者獲得 FDA 的許可，可以開始在?身上進行試驗。

在臨床研究申請中，新藥申請者必須提交至少兩個領(lǐng)域的材料。首先，申請者必須向 FDA 公布所有臨床前研究的結(jié)果，提供該新藥組成的信息，以及該新藥的生產(chǎn)與質(zhì)控程序。

其次，申請者還必須提供臨床研究的計劃書，并在計劃書中詳細敘述新藥申請者希望進行的臨床研究以證明該藥用于人體的安全性、有效性。同時，與臨床研究相關(guān)的其它材料包括研究者資格等也必須包括在內(nèi)。

按照現(xiàn)行規(guī)定，F(xiàn)DA 有30天的時間來決定是否允許該藥進行人體試驗，同時 FDA 還將評價臨床計劃書。臨床研究計劃要保證臨床受試者不應(yīng)受到不必要的危險以及有希望證明該新藥?于人體是安全、有效的。

如果在提交 IND 后的30天內(nèi)，F(xiàn)DA 沒有同新藥申請者聯(lián)系，那么臨床試驗就可以開始。當然，新藥申請者在開始臨床研究之前最好還是應(yīng)當主動同 FDA 取得聯(lián)系。

?旦 FDA 作出決定臨床研究不應(yīng)開始，通知會在30天內(nèi)發(fā)出，臨床試驗會被推遲直到相關(guān)問題得到解決。?般來說， FDA 發(fā)出「臨床試驗暫停通知」，主要會有以下幾個原因：

① 臨床前研究未能證明該藥?于?體會是安全的；
　?、?臨床前研究未符合 GLP 及其它相關(guān)標準；
　?、?所建議的臨床研究計劃書不完整、臨床研究不安全。

如果申請人在申請 IND 后的兩年內(nèi)仍沒有按計劃開始臨床研究，或該 IND 的臨床試驗被中止叫停超過一年，F(xiàn)DA 便會將此 IND 列為「失活狀態(tài)」（Inactive Status）。一旦 IND 被置于「失活狀態(tài)」，所有臨床研究者都必須被通知到，并按照21CFR 312.30的要求將臨床研究用藥品退還給申請?或立即毀。

IND分為以下兩個類別：

① 商業(yè)性 IND（Commercial IND）
　　商業(yè)性 IND 是指為申請新藥上市目的而申請開展的全新臨床試驗。IND 的申請人通常與企業(yè)進?合作。商業(yè)性 IND 中有?種情況被稱作「探索性 IND」（Exploratory IND）或「篩查性 IND」（Screening IND），作為遞交的第一個申報文件以支持對新藥開展最早的1期臨床研究。

② 非商業(yè)性IND（Non-Commercial IND）
　　非商業(yè)性IND是由醫(yī)生自行開展的研究，該研究旨在研究藥品對特定人群的療效或為無藥可治的患者提供未經(jīng)批準的藥物治療。非商業(yè)性IND包括有研究性IND（InvestigatorIND/Research IND）。

IND申報文件包主要包括9部分的內(nèi)容：

1、首頁函、FDA 1571表；
　　2、目錄；
　　3、引?和總體研究計劃；
　　4、研究員手冊；
　　5、臨床研究?案；
　　6、化學、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息；
　　7、藥理和毒理信息；
　　8、已有人體臨床經(jīng)驗；
　　9、額外信息。

在IND申報文件包中，還需提交相關(guān)原始完整研究報告，如毒理研究報告等。

（圖：IND申請流程）

3、臨床試驗

如果FDA批準IND申請，臨床試驗（由?類受試者參與的研究）可以開始。

① 1期臨床：嚴格控制藥物在少量的健康志愿者身上進行，大約有20—80例。這階段的試驗主要是獲得藥物的基本的安全性數(shù)據(jù)、以及藥理信息。受試者一般為健康志愿者。
　　② 2期臨床：試驗藥物在一小部分受試者身上進行，大約為100到200例。這些病?是患有該藥物預(yù)設(shè)所治的疾病。這個階段進一步提供了該藥的安全性數(shù)據(jù)，用于建議用途的第一個適應(yīng)癥使用該試驗藥的有效性。如果新藥申請者能夠從該藥的使用、或之前的臨床研究得出結(jié)果該藥用于臨床是安全的話，?期臨床甚至某些情況下的二期臨床可以省去。
　　③ 3期臨床：參與受試者有數(shù)百?到數(shù)千?，重點考察藥物的安全性和有效性。試驗藥物在較多的受試者之間進行，這些受試者患有該藥物預(yù)設(shè)所治、診斷、預(yù)防等的疾病。在開始本階段研究之前，新藥申請者必須向 FDA 提交從一、二期臨床試驗中的數(shù)據(jù)以表明該藥是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/風險比。

關(guān)于 End of Phase IIA meeting（EOP2A）會議

① 在II期臨床試驗完成以后，F(xiàn)DA強烈建議申請人在開始III期關(guān)鍵性臨床試驗之前，提出 EOP2 會議。EOP2A 會議發(fā)生在臨床試驗獲得在擬定適應(yīng)癥中的劑量反應(yīng)關(guān)系后，包括劑量范圍對安全性、生物標志物和概念性驗證的影響；通常發(fā)生在I期臨床試驗完成和第?批患者暴露-反應(yīng)試驗之后和IIb期（如患者劑量范圍試驗）和III期臨床有效性安全性試驗之前。

② EOP2A 有助于幫助申請人找到最佳劑量，節(jié)約成本，將后期臨床試驗的成功率最?化。為了能夠充分利用 EOP2 會議與 FDA 進?溝通，在會議開始一個月之前，申請人應(yīng)向 FDA 提交一個會議文件包：

1、會議請求與會議信息
　　2、日期、時間和參會者
　　3、總結(jié)所有更新的數(shù)據(jù)（臨床, CMC, 藥理/毒理等）
　　4、提出 Phase III 開發(fā)計劃
　　5、提出可能使?的藥物標
　　6、問答

4、新藥申請（NDA）

臨床試驗結(jié)束之后，藥物申請者可提交一份 NDA，申請批準這款藥物在美國銷售。FDA 根據(jù)藥品的治療特性，在審查程序上分為「標準審查（Standard Review，SR）」和「優(yōu)先審查（Priority Review，PR）」兩類。

對「能夠在治療、診斷或疾病預(yù)防上?已上市藥品有顯著改進的新藥」，F(xiàn)DA 對非常重要的 NDAs 在6個?內(nèi)進性行審評，新藥的標準審評時間是10個月。FDA根據(jù)《政策和程序?冊》（Manual of Policiesand Procedures，MAPPs）相關(guān)規(guī)定可采取「優(yōu)先審查」（Priority Review），評審時間由標準審查的10個月縮短為6個月。NDA評審是最嚴格、耗時的過程，而且只有很小比例的試驗藥最終能允許進入了市場。

此外，F(xiàn)DA還通過快速通道（FastTrack）來鼓勵藥物創(chuàng)新和加快審查?于治療嚴重或威脅?命疾病或尚未滿?臨床治療需求的新藥，例如艾滋病、阿爾茲海默病、心衰、腫瘤、癲癇、抑郁癥和糖尿病等。一旦符合快速通道（Fast Track）的藥品，F(xiàn)DA必須在60天內(nèi)做出決策。

（圖：INA申請流程）

新藥上市后的監(jiān)測

藥物被批準之后，藥品的標簽可能進行變更，內(nèi)容包括藥物副作用的新信息。藥物申請者需要提交安全性變更，醫(yī)?或患者也可以向 FDA報告有關(guān)藥物的嚴重不良事件。引起更嚴重、超出預(yù)期副作用的藥物在必要的情況下要從市場撤市。

NDA 申請費? PDUFA

PDUFA 即《處方藥申報者付費法案》，F(xiàn)DA 依據(jù)該法案向制藥商/申報者收取一定的審查費用。PDUFA 費用主要包括三部分：

1、申請費
　　2、生產(chǎn)設(shè)施費
　　3、產(chǎn)品費

法案同時也規(guī)定，PDUFA 費用只針對新藥申請階段（NDA）收取有關(guān)費用，而對于臨床前研究（PreIND）申報資料的審評，是不收取有關(guān)費用的。

費用的免除、削減和退還PDUFA 條款中也指出，當免除費用的決定有助于公眾健康和安全、費用收取會給藥品創(chuàng)新帶來障礙、或者所收費用超過審查成本時，F(xiàn)DA 可做出免除、削減或退還收費的決定。

References：
　　[1]《讀懂 FDA 藥品注冊》
　　[2]《如何獲得 FDA 批準》
　　[3]《FDA 官方網(wǎng)站》